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新型CRISPR要火!國際頂級雜志接連發文,小小“跳躍基因”有大作用

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新型CRISPR要火!國際頂級雜志接連發文,小小“跳躍基因”有大作用

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【摘要】:
《Science》和《Nature》先后發文介紹新型CRISPR,這到底是什么神操作

近日, 《Science》和《Nature》接連發文介紹了兩種新型CRISPR。與經典CRISPR技術不同的是,這兩款升級版的CRISPR系統都不約而同的選擇了“跳躍基因”。其中一項研究更是“CRISPR之父”張鋒教授的最新“力作”。

DOI: 10.1126/science.aax9181

近幾年,人們對“魔剪”CRISPR編輯技術寄予了厚望。經典的CRISPR/Cas是原核生物的一種免疫防御系統,用來抵抗外來遺傳物質的入侵。同時,它為細菌提供了獲得性免疫(類似于哺乳動物的二次免疫),當細菌遭受病毒入侵時,會產生相應的“記憶”。當病毒二次入侵時,CRISPR系統便可以識別出外源DNA,并將它們切斷,沉默外源基因的表達,抵抗病毒的干擾。

不能承受的經典CRISPR-Cas之輕

的確,CRISPR在藥物篩選、基因改造、疾病治療等方面都有著不可估量的前景。不幸的是,盡管科學家們圍繞該技術進行了大量研究,但它仍然不適合用于人類患者。

這主要是因為在操作CRISPR時容易出錯。當剪斷DNA鏈時,CRISPR在切斷DNA的時候可能會發生“意外”脫靶, 造成不可預測的后果,甚至還可能會誘發癌癥。

“跳躍基因”是個啥?

如今,研究人員已經找到了一種方法,將CRISPR與另一種蛋白質結合使用,編輯DNA鏈而不切割它,在這一過程中“跳躍基因”是關鍵。

插入DNA機制示意圖 圖片來源:Science

所謂“跳躍基因”也稱為轉座子。它是指能夠進行自我復制,并能在生物染色體間移動的基因物質。它們具有擾亂被介入基因組成結構的潛力,并被認為是導致生物基因發生變異(有時候是突變),并最終促使生物進化的根本原因。

由于未知原因,它們能夠自發地在基因組中重新定位,因此被稱為“跳躍基因”。

張鋒團隊再放大招

張鋒教授團隊再一次在《Science》雜志上發表了他們的最新研究。張鋒教授聯合麻省理工學院、哈佛大學以及美國國立衛生研究院的科學家們帶來“升級版”的 CRISPR,他們利用“跳躍基因”,讓DNA片段插入特定的基因組中。這種新的CRISPR技術在大腸桿菌實驗中的成功率遠高于經典CRISPR系統。

張鋒 圖片來源:科學網

研究人員將Tn7轉座子與CRISPR的Cas12酶配合使用。 與Cas12通常所做的DNA切割不同,當Tn7在CRISPR 的引導下, 會將分子“剪刀”套住, 在不切割DNA 的情況下將自身插入目標基因組中。與經典CRISPR基因插入成功率1%相比,跳躍基因系統的成功率約為80%。

更為重要的是,在基于經典CRISPR方法的基因治療中,基因組在切割過程中可能發生“雙鏈DNA斷裂”。這種現象是“災難性”的,甚至會導致癌癥的發生。

如此看來,升級版的CRISPR技術能夠避免 “雙鏈DNA斷裂”,更具安全優勢。

“危險生物”的巧妙利用

繼《Science》發文后兩天,《Nature》雜志上介紹了另一款與張鋒團隊有著異曲同工之妙的新型CRISPR。哥倫比亞大學的Sam Sternberg教授利用利用霍亂弧菌(Vibrio cholera)體內的“跳躍基因”整合到細菌基因組的不同位點中, 并將這一新的技術稱為“INTEGRATE”。

霍亂弧菌是引起人類霍亂的主要原因,乍聽起來十分危險, 但研究人員希望突破經典CRISPR的局限,不依賴細胞本身的基因編輯元件,因此選中于霍亂弧菌Tn7轉座因子。

Sternberg教授解釋道:“目前的基因編輯工具依賴于切割DNA, 就像分子剪刀一樣切割DNA,但實際上編輯是由細胞自身的DNA修復機制完成的。而我們的CRISPR技術更像是分子膠。”

Sam Sternberg教授

與張峰團隊的CRISPR系統相比,Samuel H. Sternberg團隊的亮點在于插入系統可以正反方向隨機插入,但這也降低了用于疾病治療時的精確性。

升級版CRISPR為基因編輯帶來希望

張峰團隊的科學研究者們將會在更復雜的生物模型中檢測升級版的CRISPR。同時,Sternberg也表示,現在他們正在測試其他細胞類型,包括哺乳動物細胞。他們有充分的理由相信精確的DNA整合將在哺乳動物細胞中像在大腸桿菌中一樣有效,為基礎研究用途和最終的臨床應用打開了大門。

但是需要特別提醒的是,目前這兩項研究都還尚未實現在哺乳動物細胞內進行DNA的定向插入,雖然目前新型CRISPR技術彌補了不少缺陷,但是離真正的臨床應用仍然有很大的距離。

參考資料:

[1] ‘Jumping genes’ could help CRISPR replace disease-causing DNA, study finds

[2] CRISPR-associated transposons able to insert custom genes into DNA without cutting it

[3] 張鋒團隊最新Science:CRISPR升級!利用“跳躍基因”精確插入DNA片段

[4] 跳躍基因:物種跨越,人類進化的新型遺傳方式?

[5] New gene editor harnesses jumping genes for precise DNA integration

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