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PNAS:探究“最致命”肺癌,科學家發現CRISPR-Cas9系統新應用

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PNAS:探究“最致命”肺癌,科學家發現CRISPR-Cas9系統新應用

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【摘要】:
麻省理工學院的一支研究團隊將CRISPR-Cas9系統應用于小細胞肺癌中靶基因突變的研究,并借助這一系統發現基因p107在SCLC中起著抑癌基因的作用,p107與其近親p130的喪失導致明顯的腫瘤表型

小細胞肺癌(SCLC)是一種極易復發、惡性程度極高的神經內分泌腫瘤,在肺癌中占比約為15%~20%。由于確診時腫瘤很可能已經廣泛擴散,因此小細胞肺癌往往很難治愈。盡管大規模測序研究已經在人體SCLC腫瘤中發現了許多反復突變的基因,但我們對于它們的功能仍然知之甚少。

然而,這一局面或許將在不久之后被打破。麻省理工學院的一支研究團隊將CRISPR-Cas9系統應用于小細胞肺癌中靶基因突變的研究,并借助這一系統發現基因p107在SCLC中起著抑癌基因的作用,p107與其近親p130的喪失導致明顯的腫瘤表型。

https://doi.org/10.1073/pnas.1821893117

p107和p130是視網膜母細胞瘤蛋白家族的成員,二者都在大約6%的人類SCLC腫瘤中反復突變。研究人員將CRISPR-Cas9系統改編為成熟的SCLC小鼠模型,通過模擬Trp53 / Rb1中p107和p130缺失對該方法在SCLC中的可行性進行了驗證。在腫瘤發生5.5個月后,研究人員從感染動物的腫瘤中分離出基因組DNA,隨后對相應的sgRNAs靶向的基因組位點進行有針對性的深度測序,發現檢測到的絕大多數序列包含移碼插入或缺失,每個腫瘤都有1-4個不同的突變等位基因,這驗證了使用CRISPR-Cas9系統對SCLC中候選腫瘤抑制基因缺失進行建模的可行性,并證明p107與p130一樣,都是SCLC中的功能性腫瘤抑制因子。

(p107的丟失會加速SCLC中的腫瘤進展)

在進一步的實驗中,研究人員觀察到,與sgp130感染的動物相比,sgp107感染的動物在癌癥晚期還表現出更高的縱隔淋巴結轉移發生率。與p130缺失相比,p107缺失導致肺內早期腫瘤病變分布的改變。隨后,研究人員增加了磷酸化組蛋白H3(pHH3)染色測量,從而分析兩組動物腫瘤中的增殖和凋亡率。結果顯示來自sgp107感染動物的晚期腫瘤顯示出更高的增殖率。有趣的是,在早期腫瘤中并未觀察到這種差異。實驗數據表明,與p130的丟失相比,p107的丟失對SCLC的發育有明顯的影響。

這項研究證明了使用CRISPR-Cas9系統在SCLC小鼠模型中模擬腫瘤抑制基因丟失的可行性,這為驗證SCLC中頻繁突變的其他候選基因的功能打開了大門,也將有助于驗證未來SCLC的治療靶點。

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